Een echte man?

Mensen hebben meestal 46 chromosomen in elke cel. Twee van de 46 chromosomen, bekend als X en Y, worden geslachtschromosomen genoemd omdat ze helpen bepalen of een persoon mannelijke of vrouwelijke geslachtskenmerken zal ontwikkelen. Meisjes en vrouwen hebben doorgaans twee X-chromosomen (46,XX-karyotype), terwijl jongens en mannen doorgaans één X-chromosoom en één Y-chromosoom (46,XY-karyotype) hebben.

De geslachtsbepaling gebeurt bij het embryo door het geslachtbepalend gen SRY. De SRY gen geeft instructies voor het maken van een eiwit dat het geslachtsbepalende gebied Y-eiwit wordt genoemd. Dit eiwit is betrokken bij de mannelijke geslachtsontwikkeling, die meestal een bepaald patroon volgt op basis van de chromosomen van een individu.

De SRY gen bevindt zich op het Y-chromosoom. Het geslachtsbepalende Y-eiwit van het gebied dat door dit gen wordt geproduceerd, werkt als een transcriptiefactor, wat betekent dat het zich hecht (bindt) aan specifieke DNA-gebieden en helpt bij het regelen van de activiteit van bepaalde genen. Dit eiwit start processen die ervoor zorgen dat een foetus mannelijke geslachtsklieren (testikels) ontwikkelt en de ontwikkeling van vrouwelijke voortplantingsstructuren (baarmoeder en eileiders) voorkomt.

Het gen waar het leven van een man vanaf hangt is veel onstabieler dan gedacht. De werking is vaak net genoeg om een embryo uit te laten groeien tot een jongen, maar mutaties kunnen voor cruciale veranderingen zorgen.

Vrouwen hebben over het algemeen twee X-chromosomen, en mannen meestal een X- en een Y-chromosoom. Uitzonderingen zijn bijvoorbeeld mannen met het Syndroom van Klinefelter of XYY-syndroom en vrouwen met het syndroom van Turner. Daarnaast worden er jaarlijks enkele kinderen geboren met een X en een Y-chromosoom die eruit zien als meisjes. Deze XY-meisjes hebben het syndroom van Swyer. Omdat ze met vrouwelijke geslachtsorganen en een baarmoeder worden geboren, voeden hun ouders ze als meisjes op en valt de aanwezigheid van hun Y-chromosoom pas in de puberteit op. Hun eierstokken ontwikkelen niet goed en daardoor blijft de productie van vrouwelijke geslachtshormonen als oestrogeen en progesteron, achter. De meisjes menstrueren niet, krijgen geen borsten en zijn onvruchtbaar.

Het SRY-gen is de “hoofdschakelaar van het man-worden”. Dit gen zorgt ervoor dat een embryo in de baarmoeder zich in mannelijke richting ontwikkelt.

Mannelijke genen, vrouwelijk uiterlijk

Hoe het kan dat een embryo met een mannelijk karyotype (XY) geboren wordt met het fenotype van een meisje, is de schuld van SRY; een gen op het Y-chromosoom. Alle menselijke embryo’s groeien in principe uit tot vrouwen, tenzij SRY daar verandering in brengt. Het sry-eiwit activeert vele andere genen waardoor de geslachtsklieren zich tot testikels ontwikkelen. De testikels maken op hun beurt testosteron aan, waarna de uitwendige geslachtsdelen mannelijk worden. De geslachtshormonen vermannelijken vervolgens ook de hersenen. Je kunt SRY zien als de hoofdschakelaar van het ‘man-worden’ – een genetische switch. Staat hij aan, dan krijg je een jongetje. Staat hij uit, dan wordt het een meisje.

De werking van het SRY-gen blijkt iets moeilijker dan een simpel ‘aan’ en ‘uit’.

Dat dat iets subtieler ligt, schrijven Michael Weiss en zijn collega’s van Case Western Reserve University deze week in Proceedings of the National Academy of Sciences. Ze deden onderzoek naar vaders en dochters die een genetisch identiek versie van het SRY-gen hebben. Toch werd hij een vruchtbare man en zij een steriele vrouw. Hoe kan dat?

Liften

Het sry-eiwit wordt in het cytoplasma van de cel gemaakt, maar om andere genen te activeren moet hij terug de celkern in. Daar ligt immers het DNA. Om daar te komen, lift hij mee met andere eiwitten. Zowel de onderzochte vaders als de dochter bleken twee mutaties in allelen op het SRY-gen te hebben. Deze beïnvloeden het sry-eiwit amper, maar brengen het transport naar de kern aan het wankelen waardoor het eiwit de andere genen niet efficiënt kan activeren. De activiteit van de afhankelijke genen neemt hierdoor met een factor 2 af. Onder sommige omstandigheden maakt dit niet uit en zijn de genen nog actief genoeg om het ‘mannenprogramma’ aan te zetten. Onder andere omstandigheden lukt dat niet en is de kleine afname in activiteit genoeg om de ontwikkeling te verstoren. Zo kan het dus gebeuren dat met hetzelfde SRY-gen, de vader een man wordt en zijn dochter een vrouw.

Dat is vreemd. Van een gen met zo’n belangrijke functie zou je wat meer betrouwbaarheid verwachten. Je zou denken dat er een grotere afname in activiteit zou moeten zijn om zulke grote veranderingen tot gevolg te hebben. Andere mastergenen, die voor regeleiwitten coderen, zijn veel stabieler. De genen die de groei van je vingers bepalen bijvoorbeeld, of de plek waar je ogen komen. Als daar foutjes in optreden, zijn de gevolgen groot. Gelukkig gebeurt dat dan ook niet vaak.

Variatie?

Waarom hangt het ontstaan van een man dan aan zo’n zijden draadje? Om de variatie te vergroten, concluderen de wetenschappers in hun artikel. Door de wankele positie van SRY, ontstaan er veel verschillende soorten testikels en produceren ze allemaal hun eigen hoeveelheid testosteron. Doordat het hormoon een grote invloed op de hersenontwikkeling heeft, ontstaat er veel verschil in gedrag tussen mannen. En dat is mooi, want je kunt niet alleen maar alfa-mannetjes in een samenleving hebben.

Of dat echt de reden is, blijft speculeren. Hoe dan ook is het Y-chromosoom niet de meest handige locatie voor zo’n belangrijke schakelaar. Het chromosoom is namelijk maar alleen. Dat maakt hem gevoeliger voor mutaties die ook nog eens doorgegeven kunnen worden aan zijn zonen (of dochters..)

Bron

• Chen, Racca, Phillips & Weiss. “Inherited human sex reversal due to impaired nucleocytoplasmic trafficking of SRY defines a male transcriptional threshold”, PNAS, 3 september 2013 http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1300828110